全球首项RANK配体抑制剂‧地诺单抗降低SRE风险

  2020-06-18  阅读 254 views 次 点赞数396
全球首项RANK配体抑制剂‧地诺单抗降低SRE风险(雪兰莪‧八打灵再也讯)全球超过150万名癌患出现癌症骨转移,这种情形最常发生在前列腺癌、肺癌及乳癌,逾90%癌转移病患都深受癌症骨转移的折腾。大约50至70%出现癌症骨转移的癌患,都会经历衰竭性的骨骼相关事件(Skeletal-Related Events,SRE),即骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高血钙症、为缓解骨痛而进行的放射及手术治疗。这类事件会重创癌患的生活品质,并可导致残疾及疼痛。日前,国内引进了全球首项且唯一的RANK配体抑制剂Xgeva,通过地诺单抗(Denosumab)有效成份,比第一线药物唑来磷酸(Zoledronic Acid)更能降低SRE风险。此药副作用为低血钙症、低磷血症及颚骨坏死。马来西亚肿瘤学会(Malaysian Oncology Society,MOS)主席阿末卡玛(Ahmad Kamal)医生指出,转移性癌症是指癌细胞从原发病灶转移到其他部位,当转移到骨头时,就是癌症骨转移(Bone Metastases)。也是临床肿瘤及放射专科顾问的他提及,在大多数的癌症骨转移病例,缓和医疗都成为了最后的治疗手段,这足以显示众人对此病的无力感。“肋骨、肱骨、脊椎、股骨及盆骨,都是癌症最爱转移的骨部位。基本上,癌症骨转移可分为两类,分别为蚀骨性(osteolytic)及成骨性(Osteoblastic)转移,癌患可患有其一或混合类型。”他解释,骨骼再造为正常骨骼的代谢过程,这是指蚀骨细胞(osteoclasts)溶解骨头与成骨细胞(osteoblasts)填补骨头的这两个过程週而复始地进行,以维持一个平衡,任何一方过急或过缓,都会导致骨骼出现问题。SRE会引发高血钙症“当癌细胞转移至骨头时,它会破坏及削弱骨头,造成严重的SRE。由于蚀骨细胞过度活跃,会促进对骨质的再吸收,造成骨质不足,因此在某些晚期癌症,若能阻断蚀骨细胞活性,有助于降低SRE。”他说,除了骨折、骨痛及脊髓压迫症,SRE也会引发高血钙症,这是因为折裂的骨骼会释放钙质,继而诱发食慾低落、噁心、脱水及疲惫等高钙表现,有者甚至会昏迷不醒,若没有及时就医,随时会送命。“当脊椎骨或脊柱因转移性肿瘤‘莅临’而扩张,极易造成椎体骨折,并对脊髓产生压迫感,导致疼痛、麻痺、瘫痪及尿失禁等表现。”他说,癌症骨转移的治疗方式为放射治疗、手术及双磷酸盐类药物(Bisphosphonates)。双磷酸盐类药物可以阻挡磷酸酶(phosphatase)的活性,使药物能附着于骨骼表面。这些药物会被蚀骨细胞在进行骨吸收作用过程中所吞入,当药物进入蚀骨细胞之后,会阻断细胞内的一连串生化反应,最后导致蚀骨细胞凋亡并失去正常功能,继而减少骨转移所造成的蚀骨作用。不同种类的双磷酸盐类有不同的保护强度,其中以含氮双磷酸盐有较高效力。大部份双磷酸盐类药物都有相当程度的止痛效果,其中唑来磷酸证实可预防、减少及延迟SRE。大马葛兰素史克(GSK)製药厂医药总监赛奇仁(Saikiran)医生强调,地诺单抗通过3大临床试验(乳癌、前列腺癌及多种癌症)来硬撼唑来磷酸,结果证实它比双磷酸盐类更优越。去年6月28日,大马药品监管局(Drug Control Authority,DCA)就是根据这3项第三期关键头对头试验结果,批准地诺单抗应用于预防因癌症骨转移所引发的SRE。比唑来磷酸佳延缓SRE达18%比利时布鲁塞尔鲁汶大学(UCL)及圣卢克医科大学泌尿科主席贝特昌(Bertrand Tombal)副教授披露,为了评估地诺单抗对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)骨转移所产生的效果及安全性,研究单位展开了涉及1904名CRPC癌患的随机双盲临床试验,并以唑来磷酸为对照药物。他解释,前列腺癌可经由药物或手术干预,减少睾酮的生产,阻断前列腺肿瘤的生长,但是有时即使睾丸浓度已很低,肿瘤仍继续增长,转型为CRPC。“在这项试验中,受试者被分为两组,一组使用地诺单抗,另一组使用唑来磷酸。结果显示,在延缓第一次及后续的SRE发生,受试组比对照组更为优越,延缓效果达18%。在这之前,唑来磷酸与安慰剂展开对比试验,结果显示,安慰剂组在使用了10.7个月后,就发生了首宗SRE,唑来磷酸则为16.3个月。在这次唑来磷酸与地诺单抗的对比试验中,前者在使用了17.1个月后首次发生SRE,后者则是20.7个月,有效延缓3.6个月。”引发低血钙症风险高他说,地诺单抗与唑来磷酸的副作用大致相同,不过唑来磷酸的急性期反应比地诺单抗高出2.2倍,而地诺单抗已证实对肾功能没有影响,因此无需调整剂量,但是在引发低血钙症方面,地诺单抗却高出逾一倍。赛奇仁医生提醒,低血钙症病患应在用药前矫治血钙水平,至于那些具有低血钙症高风险的病患,一旦用药,血钙水平则应受到严谨监测。“医生也会为所有使用地诺单抗的病患,提供钙质及维生素D营养补助品,不过低钾血症病患除外。”如果病患出现低血钙症状,如皮肤感觉异常或肌肉僵硬、抽搐、痉挛等,受谕向医生寻求援助。此外,地诺单抗有可能导致颚骨坏死(ONJ),因此病患在用药前,得接受口腔及牙科检查。如果病患具有颚骨坏死风险因子,那幺他得考虑接受合适的预防性牙科治疗。在用药期间,病患得保持良好的口腔卫生习惯,同时儘量避免展开侵入式牙科治疗。逾80%癌患併发骨转移每一年,亚洲共有超过570万宗癌症新增病例,估计逾80%癌患都会併发癌症骨转移,尤以乳癌、前列腺癌及肺癌最常见。根据资料,每8名女性中,就有1人被乳癌盯上,而每4名晚期乳癌病患,就有3人出现癌症骨转移;每6名男性中,就有1人被前列腺癌盯上。同样的,在每4名晚期前列腺癌患中,就有3人併发癌症骨转移。在美国,单单是癌症骨转移所构成的经济负担,每一年就佔了126亿美元(385亿令吉)。抑制RANK配体免骨骼受损当癌细胞从原位肿瘤分离时,它会随着血液进入淋巴系统,并迁移到骨骼组织“定居”及成长。一旦安顿下来,癌细胞就会分泌生长因子,刺激RANK配体(RANK Ligand)的产生,加速骨吸收过程。这个过程也有可能刺激其他促进肿瘤增长的因子,造成骨骼不断被破坏、癌细胞不断繁殖的恶性循环。因此只有通过抑制RANK配体,才能中断这个恶性循环。赛奇仁医生披露,地诺单抗是一个完全由人体衍生製造的单株抗体,可结合RANK配体,后者是构成及保存蚀骨细胞或让此细胞运行的必需蛋白质。他说,要启动RANK配体信号通路,必需要有RANK配体、RANK及保骨素(osteoprotegerin)这些蛋白质,才能调控蚀骨细胞活性。当保骨素与RANK配体结合时,它会阻止蚀骨细胞的构成及骨溶解,只要这两者平衡就能维持良好的骨週期。“RANK配体原本会抑制保骨素,造成骨质流失更加严重,而地诺单抗通过抑制RANK配体,免于启动在蚀骨细胞上的受体RANK,从而降低骨骼受损的风险。”/良医‧报导:唐秀丽‧2013.02.25
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